La demencia recientemente reconocida llamada LATE puede afectar al 40 por ciento de las personas mayores




Los grupos tóxicos de dos proteínas, beta-amiloide y tau, son los sellos bien conocidos de la enfermedad de Alzheimer, la causa más común de demencia. Pero otra proteína, la TDP-43, ha ganado un reconocimiento cada vez mayor en los últimos años como otro mal actor en esta lista. Contribuye a una forma de deterioro cognitivo que es sorprendentemente común entre las personas mayores e incluso ha recibido su propia designación como una condición separada de otras demencias como el Alzheimer. Al igual que el amiloide y la tau, la TDP-43 se agrega en grupos que causan estragos en el cerebro, lo que lleva a un deterioro cognitivo en una afección conocida como encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad predominantemente límbica, o LATE. Un estudio reciente ha encontrado que LATE puede ser muy frecuente en la población common de mayor edad y en personas con enfermedad de Alzheimer, lo que lleva a un empeoramiento de la cognición en este último grupo.

“LATE no es solo una causa importante y separada de la demencia tipo Alzheimer”, cube Julie Schneider, neuróloga y neuropatóloga de la Universidad Rush en Chicago. «Parece que también es importante dentro de un gran subconjunto de personas con patología de la enfermedad de Alzheimer».

TDP-43 se identificó por primera vez en 2006, cuando los investigadores descubierto retorcido versiones de la proteína en los cerebros de pacientes que fallecieron con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y pacientes con una forma común de demencia frontotemporal conocida como degeneración lobular frontotemporal (FTLD). Un año después, los científicos informaron que TDP-43 patológico también estaba presente en el cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer y esclerosis del hipocampo, una enfermedad asociada con cambios patológicos en el hipocampo. En este último grupo, los agregados de TDP-43 aparecían típicamente en las regiones límbicas, como el hipocampo y la amígdala, áreas también afectadas por la enfermedad de Alzheimer.

Una vez que la comunidad científica se dio cuenta de la TDP-43, «personas de todo el mundo vieron manifestaciones de ella», cube Peter Nelson, neuropatólogo de la Universidad de Kentucky. En ese momento, sin embargo, no había una terminología común para la condición. Entonces, en 2018, los investigadores se reunieron en Atlanta para un taller para discutir la naturaleza de la patología TDP-43 en el cerebro. De esa reunión surgió un documento de consenso, publicado en 2019, en el que LATE se introdujo por primera vez como un término para describir lo que muchos consideraban un trastorno cerebral único. Sin embargo, en ese momento, la etiqueta «TARDE» tenía sus críticos, y todavía hay algunos en la comunidad de investigación que cuestionan si el apodo es necesario.

Nelson, autor del documento de consenso, cube que LATE proporcionó una descripción de un tercio de los casos en los que anteriormente no había un diagnóstico estandarizado y ayudó a catalizar nuevas investigaciones en el campo. “Una de las cosas más satisfactorias de ese artículo de 2019 es que coincidió con un gran salto en la cantidad de personas que estudian esto”, agrega. “Resulta que esta enfermedad es mucho más común de lo que la gente piensa, y tiene un impacto mucho mayor de lo que se cree con frecuencia”.

La condición común

Los estudios hasta la fecha sugieren que LATE, como su nombre lo indica, tiende a ocurrir más tarde en la vida, en personas de 80 años o más.

Clínicamente, LATE se parece mucho al Alzheimer, cube Nelson. La pérdida de memoria es uno de los primeros y más prominentes signos del trastorno, pero en etapas posteriores, también se deterioran otros dominios de la cognición. Nelson agrega que, en cuanto a los síntomas, el LATE «puro» tiende a asociarse con un declive más gradual que el Alzheimer «puro», pero que la combinación de Alzheimer y LATE parece conducir a síntomas más rápidos y graves que cualquiera de los dos por separado.

En este estudio más reciente, publicado el mes pasado en Acta Neuropathologica, Nelson, Schneider y sus colegas de varias instituciones de investigación diferentes examinó los datos recopilados de más de 6.000 personas fallecidas (62 por ciento mujeres) que habían donado su cerebro para la investigación. Estos participantes fallecieron a una edad promedio de 88 años y pertenecían a 13 grupos comunitarios en los EE. UU., el Reino Unido, Brasil, Austria y Finlandia. Antes de la muerte, el 42 por ciento tenía demencia, el 15 por ciento tenía deterioro cognitivo leve y el 43 por ciento eran cognitivamente normales.

Después de examinar tanto los tejidos cerebrales como las características, como el estado cognitivo antes de la muerte, el equipo de investigación descubrió que aproximadamente el 40 por ciento de los participantes tenían cambios patológicos asociados con LATE. Entre los participantes con placas amiloides, un signo revelador de la enfermedad de Alzheimer, en el cerebro, la proporción de LATE fue de aproximadamente el 50 por ciento. «Este artículo realmente ayudó a solidificar la thought de que LATE es mucho más común de lo que pensábamos anteriormente», cube Nina Silverberg, directora del Programa de Centros para la Enfermedad de Alzheimer del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, que no participó en el estudio. (Silverberg ayudó a organizar el taller de 2018 que condujo al nombramiento de LATE).

Los investigadores también encontraron evidencia de que, entre los participantes con Alzheimer, aquellos que también tenían LATE tendían a exhibir mayores deterioros cognitivos que aquellos que no tenían LATE. Por qué sucede esto es una pregunta abierta, cube Schneider. Parte de la explicación puede ser que el daño de más de un proceso patológico simplemente puede conducir a más daño. Aún no está claro si se alimentan entre sí para empeorar las cosas, agrega.

Actualmente, un diagnóstico LATE definitivo solo se puede hacer durante una autopsia, a diferencia del Alzheimer, donde las características patológicas, como las placas amiloides, se pueden identificar mediante imágenes del cerebro con tomografía por emisión de positrones o mediante la evaluación del líquido cefalorraquídeo, el líquido que rodea el cerebro y médula espinal.

La búsqueda de un biomarcador que detecte TDP-43 está actualmente en curso, pero en este momento, los médicos están a punto de desarrollar un medio para diagnosticar esta enfermedad mientras aún están vivos, según Schneider. Debido a que los biomarcadores para el Alzheimer están disponibles, si un paciente llega a la clínica con un patrón de pérdida de memoria indicativo de Alzheimer y parece tener un hipocampo encogido, pero sin ningún signo de amiloide, puede ser un signo revelador. “Aposté por la persona que tiene TARDE”, cube Schneider. “Y creo que muchos de los otros médicos están suponiendo lo mismo ahora”.

¿La nueva condición?

Cuando LATE se presentó por primera vez a la comunidad científica, no todos estaban de acuerdo en aceptarlo. En respuesta al documento de consenso, un grupo de investigadores, incluidos algunos que participaron en el descubrimiento inicial de TDP-43, escribieron un artículo de opinión que cuestionó si el nuevo término period necesario. “El término LATE se propone como un acrónimo pegadizo para describir la presencia de lesiones inmunorreactivas de TDP en la enfermedad de Alzheimer, así como en adultos mayores”, escribieron los autores. «Sin embargo, cuestionamos la novedad y la nosología del término, el marco que aparentemente separa a LATE de FTLD-TDP y otras enfermedades».

William Hu, neurólogo de la Universidad de Rutgers y uno de los autores de ese artículo de opinión, todavía cuestiona si LATE debería etiquetarse como un trastorno distinto. En opinión de Hu, los agregados de TDP-43 son una característica patológica de las diversas enfermedades en las que se han encontrado, y no deben agruparse como una sola entidad. Antes de tratar a LATE como una entidad confirmada, cube Hu, los investigadores deben observar más de cerca las características moleculares de los grupos de TDP-43 que se encuentran en estos diferentes subtipos de enfermedades para determinar si realmente pueden caer bajo un solo paraguas de diagnóstico.

Hu agrega que en condiciones como ALS y FTLD, la evidencia hasta la fecha apunta a la patología TDP-43 como la causa principal de la enfermedad. Pero cuando se trata de la enfermedad de Alzheimer, todavía hay preguntas importantes sobre la TDP-43 que deben abordarse. Por ejemplo, ¿los agregados de TDP-43 son simplemente un efecto secundario de la degeneración de las células cerebrales o contribuyen de alguna manera a la patología? ¿La TDP-43 está relacionada con la acumulación de amiloide o es un proceso independiente?

La controversia en torno a la etiqueta LATE ha ayudado a plantear preguntas importantes y ha provocado esfuerzos para abordarlas, cube Silverberg. Quedan muchas incógnitas sobre LATE, y una mejor comprensión de esta afección no solo puede ayudar a encontrar terapias para personas con patología TDP-43, sino que también allana el camino para mejores ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer.

«Tal vez parte de la razón por la que tuvimos tantos ensayos fallidos es que algunas personas que parecían tener la enfermedad de Alzheimer, antes de que tuviéramos biomarcadores que pudiéramos usar durante la vida, pueden haber tenido algo más», cube Silverberg. “Al menos con los nuevos ensayos, sabremos que el objetivo es el amiloide. Incluyen amiloide y, con suerte, en el futuro, podremos hacer lo mismo con TDP-43”.

En última instancia, cube Schneider, “Creo que lo que no es tan importante como el nombre es el mensaje. Creo que la motivación para todos nosotros es dar a conocer lo importante que es estudiar LATE y TDP-43”.